Кожен випуск «Нез'ясовно, але факт» присвячений аномального явища. Реальні люди розповідають про зустрічі з нез'ясовним. Ведучий Сергій Дружко приїжджає до них у будь-який куточок Росії. Він слухає їх історії, радиться зі спеціалістами. Потім, у московській студії, Сергій аналізує ситуацію і пропонує власні висновки. Сергій Дружко не просто веде програму «Нез'ясовно, але факт» на ТНТ. Він сам вирішує, якими будуть теми найближчих передач, зустрічається з вченими, експертами і ставить експерименти на собі.